粒子治疗系列报道（2）： 带电粒子暴露时人体各个系统分子信号通路的变化

【译者简介】：夏启胜，北京协和医学院分子生物学博士，中日友好医院临床医学研究所助理研究员。主要研究方向：肿瘤生物学与物理治疗。参加“肿瘤磁感应加温治疗新方法的若干关键技术”等国家自然科学基金项目，在Oncogene、Pancreas、Oncology reports等杂志第一作者发表多篇文章。
续上一期

1、带电粒子对生物各个系统信号通路的影响
（1）心血管系统
锶28离子(LET 77 keV /μm)照射后的小鼠心(以及骨髓) cleaved-PARP-1，激活的NF-κB，白介素IL- 6， IL-1β水平从1周到6个月均升高。小鼠铁离子(LET 155 keV /μm, 150 mGy)照射28天后，分离的心肌细胞研究显示长期存活相关的ERK1/2p38 MAPK信号与NFATc4、 GATA4、 STAT3和NF-κB信号通路均被激活。γ射线导致的内皮细胞损伤与许多器官的病理生理的放射毒性,及其功能失调相关。人类冠状动脉内皮细胞在X射线和铁56离子(LET 155 keV /μm)照射后的信号通路具有差异，X射线(250 kV)照射后内皮炎症和粘性增加，但铁56照射后(155 keV /μm)下降。在人类内皮细胞系EA.hy926，镊58离子 (LET 183 keV /μm)照射后可诱导内皮通透性和细胞凋亡相关基因的表达信号。铁离子在内皮细胞中诱导动脉粥样硬化前过程，其性质和动力学与x射线诱导的不同
（2）肺
在人类支气管上皮细胞系，与γ-射线(LET 0.2 keV /μm) 相比，急性期反应通路可被重离子(铁56，LET 150 keV /μm，锶28，LET 44 keV /μm)更强烈激活。总的来说，不同辐射种类诱导的基因表达模式与不同的电离密度有关，而与照射剂量无关。Notch信号在细胞发育过程中参与调节细胞命运和分化、增殖、迁移，主要被铁56离子(LET 150 keV /μm)照射激活，磷脂酶C信号主要被锶28离子(LET 150 keV /μm)照射激活，而抑制血管生成、细胞迁移和入侵、前凋亡信号等只被γ射线照射激活。
（3）胃肠道
肠上皮经历增殖，分化，迁移和凋亡的持续更新。转录共激活因子β-catenin和泛素 - 蛋白酶体途径失调的WNT信号传导与结直肠癌的发生有关。在Fe-离子（LET 148 keV /μm，1.6 Gy）诱导的小鼠肠道肿瘤中，发现转录因子TCF4及其共激活因子β-catenin的长期积累，其可上调靶基因c-Myc和细胞周期蛋白D1。暴露于1.6 Gy 铁56 离子后，与2Gyγ射线相比，在肿瘤和无瘤区域中观察到腺瘤病大肠杆菌非依赖性类视黄醇X受体α（RXR-α）表达下降更强。
（4）免疫系统
淋巴细胞依赖于存活信号，特别容易发生辐射诱导的细胞凋亡。小鼠急性铁56离子暴露后白细胞减少，血液和脾脏中的淋巴细胞群表现出不同程度的易感性（B> T> NK和T细胞毒性> T辅助细胞）。
在p53野生型人类淋巴母细胞系TK6中，大量组蛋白基因在暴露于等毒剂量的高LET（1.67 Gy铁56离子，LET 148 keV /μm）或低LET（2.5Gyγ射线）照射后24小时下调。高LET辐射和低LET辐射暴露均对人淋巴母细胞样细胞系中的组蛋白基因表达产生负调控作用，而且不依赖于p53。
（5）神经系统
神经元细胞是具有长树突和轴突的终末分化细胞。在大鼠中，在暴露于0.6Gy铁离子（LET 150keV /μm）后3个月观察到NMDA受体亚基基因表达的持续变化，影响海马谷氨酸能传递。在质子暴露小鼠的海马切片中，抑制性GABA能突触传递在3个月后减少。在雌性小鼠中，暴露于1.6Gy后2和12个月56Fe离子（LET 150 keV /μm），活性氧（ROS）水平在大脑皮质细胞中持续升高，同时伴有脂质过氧化。DNA修复蛋白减少，而DDR标记蛋白和巢蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（成熟星形胶质细胞的主要中间丝蛋白）的表达在大脑皮层中增加。
2、带电粒子暴露对细胞间分子信号的影响
所谓旁观者效应，即未照射细胞可以通过间隙连接和介质介导的扩散接受附近的辐射的细胞信号或在先前照射的细胞培养物培养基中培养并接受信号。在暴露于高LET辐射后，DDR是旁观者信号传导的起点。在辐射细胞中抑制DNA-PKcs和ATM后，暴露于碳离子（LET 76 keV /μm）引起的旁观者效应减少。在α粒子暴露后，ATM启动旁观者信号传导，这是通过NF-κB调节的细胞因子（IL-6，IL8，IL-33，TNF和TRAIL）介导的，并导致不同途径的激活，如JAK2-Stat3，旁观者细胞中的MAPK或NF-κB。
 
【文献】
Hellweg C E, Chishti A A, Diegeler S, et al. MolecularSignaling in Response to Charged Particle Exposures and its Importance inParticle Therapy[J]. International Journal of Particle Therapy,2018,5(1):60-73.

 长按二维码，关注我们