粒子治疗系列报道(3): 分子信号通路在粒子治疗中的相关性

续上一期
1、分子信号通路在粒子治疗中的相关性
(1)杀死肿瘤细胞
      DDR蛋白可以作为放疗的潜在靶点。结合使用DDR抑制剂,放射和基因毒性化疗的临床试验正在进行中。高LET带电粒子强烈诱导DDR,带电粒子照射对免疫系统的直接作用和通过死亡的肿瘤细胞的免疫原性间接影响免疫细胞因子释放,这是开发有效的与带电粒子照射相结合的免疫疗法的先决条件。目前,缺乏结合质子治疗和免疫治疗的临床前体内数据,并且使用碳离子的临床前研究数量非常有限。
(2)对健康组织的急性损害
尽管在带电粒子治疗中有利的剂量分布可以保证避免对健康组织的照射,但由于较高的相对生物学效应,存在对碳离子治疗中健康组织暴露的担忧。可能导致细胞死亡相关的健康组织并发症。因此,建议进行DDR减缓以增加对健康组织的防护。此外,重离子暴露后更强的细胞因子和趋化因子表达可能有助于炎症反应,可以作为减少急性副作用的合适靶点。
(3)慢性和晚期效应
潜在的晚期辐射效应包括继发性癌症,遗传性效应和退行性疾病。暴露于高能电荷粒子可导致的主要退行性晚期效应是:中枢神经系统晚期损伤,白内障形成,心血管疾病(血管损伤,动脉粥样硬化加速,心肌纤维化,心脏传导和瓣膜异常),与加速衰老,包括消化和呼吸系统疾病和内分泌及免疫系统机能障碍、纤维化和其他疾病。在肿瘤之后,通过超出布拉格峰的粒子产生低剂量尾巴。在亚致死剂量后,未能消除的突变细胞或具有染色体畸变的细胞可导致癌变和白内障:例如,在盆腔照射后,结直肠区域可能会产生继发性癌症。
 
【结论】
与光子放射治疗不同,带电粒子暴露可产生复杂的DNA损伤,导致DNA损伤感受器1h内募集DNA修复蛋白质,并形成DNA修复灶并启动DDR反应及激活相关的DNA损伤修复通路。由于复杂损伤的修复缓慢且不彻底,因此强烈且持续的DDR可能会影响细胞反应以及产生可能的急性和晚期效应。不同类型的细胞在辐射暴露后的细胞信号在也不同,并且还取决于时间,剂量和辐射量,与低LET辐射相比,高LET带电粒子对信号传导的影响可以更明显且更持久。由密集电离辐射引起的复杂的DNA损伤信号通路可能与稀疏电离辐射激活的通路完全不同。
因此,还需要进行更多关于健康组织对带电粒子照射的反应的研究,以了解信号通路在肿瘤边缘的低剂量组织效应中的作用,这些基因表达的影响可能会影响辐射诱导的继发性癌症的风险。
 
【文献】
Hellweg CE, Chishti AA, Diegeler S, et al. Molecular Signaling in Response to Charged Particle Exposures and its Importance in Particle Therapy [J]. International Journal of Particle Therapy, 2018,5(1): 60-73.
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2019年5月29日 10:54