美国顶级医疗机构临床研究显示：复发性脑膜瘤再放疗首选质子治疗

【译者简介】：夏启胜，分子生物学博士，中日友好医院临床医学研究所助理研究员。

前言
脑膜瘤(Meningiomas)是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，起源于脑膜及脑膜间隙（图1），发病率占颅内肿瘤的19.2%，居第2位，仅次于胶质瘤。

图1  脑膜瘤(Meningiomas)病变部位示意图

大多数脑膜瘤是良性肿瘤。对于较小的、偶然发现的或无症状的病灶，通常只需要定期检查和随访就行，对于大的或有症状的肿瘤，手术切除仍然是治疗的主要方法，而在不能手术或只能部分切除肿瘤时，放射治疗是首选治疗方法。
复发性脑膜瘤，尤其是病理分期为高级别的脑膜瘤，仍是治疗的难点。放疗后脑膜瘤的复发率因切除范围、放疗时间、肿瘤分级和解剖位置等临床因素而异。研究显示放射治疗的脑膜瘤患者的总复发率为7.3%。

研究表明大多数复发倾向于发生在先前的照射野或照射野的边缘位置。因此，再照射的照射野与第一次照射具有明显的解剖重叠，使得再照射的安全性和有效性均有待进一步研究和完善。
质子治疗由于其其剂量分布的特点，可以明显改善对周围正常结构的毒性反应，在再照射治疗中具有剂量学上的优势，特别是对有多次常规放射治疗经历的患者，在复发性脑膜瘤的再照射治疗中，具有的潜在的优势。

材料与方法
病人队列
回顾性分析了16个颅内脑膜瘤局部复发的病人，均来自于美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心，在2013年4月~2017年5月接受了单次质子治疗。
质子再照射治疗的剂量控制
其中5例患者，可以根据之前的放疗治疗计划估计累积总剂量。另外11名患者，没有可用的放疗计划资料，只能根据病例资料重建先前的剂量，包括等剂量图、危险器官(OAR)剂量统计值和影像资料。所有患者均接受常规分次质子再照射治疗，每日分次1.8 Gy或2.0 Gy (RBE)，根据肿瘤组织学及既往治疗史选择总剂量。一般来说，治疗建议是，低级别肿瘤50至54Gy (RBE)，高级别病变至少59.4Gy (RBE)。
随访
一般情况下，根据肿瘤的分级、临床症状和主治医师的判断，第一年随访连续磁共振成像(MRI)，临床检查间隔为每3- 6个月。局部失败在放射学上定义为治疗后MRI上观察到的质子照射区域内出现任何进展性肿瘤的证据。
毒性及并发症
急性和晚期毒性是回顾性评估和评分使用美国NCI常见术语标准不良事件(CTCAE)第4版。放射性坏死由MRI影像学资料和临床治疗医生的共识评判。
统计学分析
研究结果包括总生存期OS和无进展生存期(PFS)， PFS定义为进展性脑膜瘤或死亡的最早日期。所有结果均从质子再照射后的第一天开始测量，并使用Kaplan-Meier方法进行估计。使用log-rank检验评估不同人口学和治疗亚组之间的结果差异的显著性。单变量Cox比例危险用于评估PFS和OS的预测因子。

结果
患者队列信息
16例患者纳入研究（10位为女性），所有患者都病理诊断确诊为脑膜瘤，在入组前均接受过手术和常规放射治疗，其中6例患者(38%)在质子再照射前进行了多次手术切除或快速活检，均有明确的病理分级资料。对于其余的患者，根据他们在接受在质子治疗前最近的一次手术组织病理学资料确定病理分级。大部分患者在质子治疗再照射时为高级别病变，31%的患者从最初诊断的肿瘤级别转变为更高级别。新诊断的放射诱导的脑膜瘤患者不纳入分析。
治疗转归
该队列在质子再照射后的中位随访时间为18.8个月(范围为1.2-41.5个月)。随访结束时有7例患者出现局部复发(44%)，3例发生脑膜瘤相关死亡(19%)。脑膜瘤相关死亡的患者在质子再照射时在组织学上均为高级别。整个队列的无进展生存期（PFS）中位数为22.6个月(95% CI 15.2-29.9)，1年和2年的PFS分别为80%和43%。1年和2年的生存率分别为94%和73%。

接下来作者分析了年龄、性别、组织学分级、手术次数、既往放疗与质子治疗病程之间的时间间隔、 计划靶体积（planning tumor volume，PTV） 大小等因素对质子治疗后PFS的影响。发现组织学分级是局部失败(危险比，HR 4.4, 95% CI 1.07-18.0, P = 0.03)的重要预测因子，分级越高的肿瘤在质子再照射后进展的风险越大。12个月时，接受质子再照射治疗的I级和II-III级肿瘤患者的局部控制率分别为100%和64%，P=0.03，图2). II-III级肿瘤患者质子再照射时PFS呈下降趋势(HR 4.5, 95% CI 0.96-20.7, P = .056)。

图2：质子再照射后WHO分级I级和II-III级患者的无进展生存期情况。PFS无进展生存期
治疗后的毒副作用
队列中有5名患者(31%)在质子再照射治疗期间或之后不久经历了毒副反应，其中1名患者经历了1级听力减弱，1名患者经历了轻度视觉障碍，感觉与常规放疗相关的光刺激，该刺激通过地塞米松疗程解决。1例筛窦型病变患者，既往4次放疗，出现无法忍受的3级鼻粘膜炎和鼻窦炎，需要在计划剂量为60 Gy (RBE)的30Gy (RBE)后停止治疗。两名患者经历了与质子再照射无关的毒性反应。除预期的疲劳和皮炎外，其余患者没有任何急性副作用报告。

8名患者(50%)有较长时间的毒性反应，可能与潜在的质子再照射有关。大多数都是轻微的，但有5种稍明显的毒性。一位患者在质子再照射时使用右心室壁造瘘导管，出现脑积水的症状加重，需要进行分流术翻修。一位患者在完成质子再照射后6个月出现新的症状性脑积水，行脑室-腹腔分流术。一位患者出现进行性步态不稳定，该患者在质子再照射前已经存在基线步态不稳定和轻微的影像学脑室扩大。一位患者出现颅底疾病毗邻右侧颈内动脉，颈动脉狭窄，出现症状性脑血管缺血，狭窄被认为是由于质子再照射引起炎症以及可能伴随的肿瘤进展。一位患者出现更严重的癫痫和疲劳，这可能是由于放射性坏死。本研究中没有发现脑或头颈部的继发性恶性肿瘤。
放射性坏死的风险
两名患者(13%)出现放射性坏死。一位患者为右侧额叶凸出型非典型脑膜瘤，在接受54 Gy (RBE)的质子再照射治疗6.5年前接受过调强放射治疗（IMRT），在质子治疗结束后16.3个月发现放射性坏死的影像学证据(图3)。第二例患者为复发性右侧额部非典型脑膜瘤，于质子再照射前10年行3次手术，54 Gy IMRT。她接受了60Gy (RBE)，在完成治疗后不久，经历了几个月的疲劳和越来越频繁的癫痫发作。

图3  (A) 质子再照射前MRI T1。 (B) 质子治疗重测后的累积等剂量线。(C, D)治疗后MRI显示无症状放射性坏死区域(黄色箭头)。

讨论
复发性脑膜瘤的治疗方法有限，只有再次手术和再照射治疗可选，全身治疗对复发性脑膜瘤的疗效普遍较差。本文报告了一组用质子治疗复发性颅内脑膜瘤的患者，再照射后1年后，颅内控制良好，治疗后患者局部控制和总生存率（OS）均较好，放射性坏死发生率低。这是目前已报道的研究质子再照射治疗使用最大的病例数。

质子治疗的优势在于其独特的物理学特性(Bragg峰)，它能够在预定的深度达到设定的辐射剂量，超过深度处辐射剂量迅速下降，因而具有更好的保留健康组织和更高的照射效率的特点。
质子治疗这一特点在脑部肿瘤放射治疗时特别有用，因为它可以最大限度地向肿瘤提供全剂量的照射，同时将对周围正常组织的整体剂量降到最低，理论上可以降低再照射的中长期毒性。
在本文中，质子治疗的优势表现在两个方面。对于所有患者，可以减少对重叠的目标正常脑组织的照射剂量，但由于38%的患者计划治疗积极均大于100 cm3，这一优势不是特别明显。还有一部分患者使用质子治疗可以限制临界危险器官的剂量，这一优势比较明显。

本文还报道了与质子再照射相关的轻微毒性，治疗后最常见的并发症是新发或加重的脑积水，有3例患者出现。回顾3例患者在接受质子再照射前的影像学信息，这些患者在质子照射前均有不同程度的脑室扩大，2例脑室扩大为术后空泡扩张，第三例脑室扩大最初归因于年龄相关性弥漫性容积损失，然而，考虑到同时存在的步态困难，有可能他在接受质子再照射前已经有一定程度的脑积水存在。

尽管质子治疗的应用越来越多，但它仍然是一个相对稀缺和昂贵的治疗选择。使用质子治疗是因为理论上可以降低放射性坏死等并发症的风险。在本研究中，作者发现放射性坏死的风险很低，中位随访18.8个月，只有13%的患者出现放射性坏死，仅1例患者出现需要手术治疗的症状。
其他小规模的关于光子再照射的研究报道了16%到21%的放射性坏死症状，也明显高于质子再照射时观察到的比率。

结论
对于复发性脑膜瘤患者群体，目前尚缺乏有效的治疗方法，质子再照射治疗是一种相对有效的治疗方法。即使患者先前已经接受过较大剂量的射线照射，辐射坏死的发生率仍然很低。在条件允许的情况下，建议首选质子治疗。但本文病例数偏少，尚需更多的研究进行证实。