87岁老人颌面部巨大成釉细胞瘤被成功治愈---来自意大利特伦托质子治疗中心的Original Article

1.背景
成釉细胞瘤是一种起源于上、下颌骨的齿源性罕见良性肿瘤，但是具有潜在局部侵袭行为，恶性成釉细胞瘤（即出现转移的成釉细胞瘤或成釉细胞癌）的发病率更低。这种肿瘤生长缓慢，外科手术是最主要的治疗手段，局控率可达69%-96%[1]。因为缺少足够的临床数据，放射治疗的作用不确定[2]。
质子束具有独特的物理学特性，能够使肿瘤后方的正常组织接受到很少的剂量[3]，因而可以给予肿瘤更高的剂量同时很好地保护正常组织（图1）。这一特性使质子束放射治疗（proton radiotherapy, PT）在某些特殊部位的肿瘤（包括头颈部肿瘤）治疗中具有独特优势，可提高疗效、降低周围重要器官的副反应并能够提高生活质量。
本文是来自意大利特伦托质子治疗中心的original article，采用PT成功治愈一位87岁的颌面部巨大成釉细胞瘤老人。

图1. 质子束与光子束在体内剂量分布示意图。
（图中红色不规则图形代表肿瘤，位于体内10-15cm，黑色曲线代表质子束，紫红色曲线代表光子束。质子束在Bragg峰之后其能量锐减，使肿瘤后方的正常组织接受很少剂量的照射。）
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  成果简介
患者，男，85岁，2013年5月因严重鼻衄急诊就诊。核磁共振检查发现右侧额骨被分叶状肿物占据，并延伸至右侧上颌窦和筛窦内（图2）。活检病理诊断为丛状成釉细胞瘤（图3）。患者拒绝了医生的手术治疗建议，间断对症治疗并定期复诊。

图2. 轴位、矢状位和冠状位核磁共振图像显示2013年5月时肿瘤范围和形态。

图3. 典型的成釉细胞瘤，双层柱状上皮细胞排列成条状，并互相交错，中央是少量的星型网状结构。HE染色，200×。

至2015年10月，患者症状加重，因口鼻出血、右眼睑裂闭合不全及呼吸困难再次就诊。核磁共振检查显示肿瘤体积增大，且侵犯鼻咽、眼眶（眼眶底壁和中间壁），及下直肌（图4）。

图4.（A）PT治疗前（2015年10月）患者的轴位、矢状位和冠状位核磁共振增强图像。（B）与2013年5月图像相比，红色曲线勾勒出肿瘤体积增大的部分。

经多学科会诊，考虑到患者年迈、预期术后并发症多以及患者本人意愿等情况，最终决定行根治剂量的PT。除了考虑疗效，对肿瘤所侵犯的视觉器官的保护是治疗的另一关键因素。
临床治疗靶区（clinical target volume，CTV）包括大体肿瘤及其周边3 mm范围，计划靶区（planning target volume，PTV）为CTV外放4 mm，将视神经和视交叉及其周围1.5 mm区域作为计划危及器官（Planning Organ at Risk Volume, PRV）进行保护。给予PTV 66 Gy/33f， PRV ≤54 Gy。治疗计划的剂量分布和剂量体积直方图（Dose Volume Histogram， DVH）见图5。

图5. DVH图中黄色、橙色和红色曲线分别代表54， 60 和62.7 Gy等剂量线。

2015年11月至2016年1月实施了PT，每日进行在线摆位误差的验证，每周进行CT扫描以检验靶区覆盖和危及器官的保护情况。局部外敷乳剂并间断使用阿片类镇痛药物，来缓解Grade3放射性皮炎和粘膜炎等放射治疗不良反应，并未中断放射治疗。随访结果得知：在第1个月和第2个月随访时，皮肤和粘膜损伤先后痊愈。
PT治疗3个月后复查，MR提示肿瘤完全消退（CR，complete response），在其后进行的18个月随访中，均无肿瘤复发，也没有出现视觉器官受损的症状体征。病人ECOG评分为0（最佳），生活质量非常好。令人兴奋的是，由于视力没有受损，老人还更新了他的驾照。图 6 显示PT治疗后的MR图像。

图6. PT治疗后的MR图像显示肿瘤完全消退，（A）治疗后3个月 （B）治疗后1年。
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  展望
本例巨大成釉细胞瘤采用根治性PT，取得了非常成功的疗效。成釉细胞瘤或成釉细胞癌放射治疗的文献较少，表1中笔者列举了主要的几篇光子束治疗的情况。

可以看出，光子束放射治疗仅仅取得了部分缓解（PR，partial response）的效果， 但我们这例PT治疗却收获了CR。分析原因，首先质子束的剂量学优势功不可没；以往的研究常常把重点放在剂量学上，结论是粒子束治疗可更好地保护正常组织和危及器官。不过，Patel [6] 所著一项新的meta分析结果显示，与传统光子放疗相比，粒子束放疗在鼻腔和鼻窦癌治疗中的无病生存率和局部控制率均显著提高，更加有力地印证了粒子束放射治疗的优势。

本例结果提示我们，在应对临床放射治疗中具有挑战性的工作时，比如肿瘤紧邻重要器官如视觉器官、脑干等，或肿瘤体积巨大、患者高龄、一般状况较差以及需要较高剂量的治疗时， PT是一个非常好的选择，它以独特的优势发挥普通光子治疗所不具备的作用，并取得令人惊叹的治疗效果。
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  参考文献

1. Lau SL, Samman N. Recurrence related to treated to treatment modalities of unicystic ameloblastoma: a systematic review. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006; 35:681-90.
2. Kennedy WR, Werning JW, Kaye FJ, et al. Treatment of ameloblastoma and ameloblastic carcinoma with radiotherapy. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016; 273:3293-7.
3.Wilson RR. Radiological use of fast protons. Radiology. 1946; 47: 487-91.
4.Koca T, Basaran H, Arslan D, et al. Prominent response with helical tomotherapy in recurrent ameloblastic carcinoma of maxillary sinus: a case report. Radiat Oncol. 2014; 9:157.
5. Mendenhall WM, Werning JW, Fernandes R, et al. Ameloblastoma. Am J Clin Oncol. 2007; 30:645-8.
6. Patel SH, Wang Z, Wong WW, et al. Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2014; 15: 1027-38.